IBS·을지대 공동연구진, 뇌졸중 근본원인 규명·치료법까지 제시
과도한 과산화수소 때문에 별세포가 콜라겐 생성·신경세포 사멸 유도
마비된 뇌졸중 원숭이 완전 회복⋯자체개발 신약 효과 검증 성공 

그림. 뇌졸중 원숭이에 KDS12025 투여 결과 운동기능 완전 회복. 뇌졸중 원숭이 모델에 연구진이 개발한 신약후보물질 KDS12025를 투여한 결과, 일주일 만에 운동장애가 완전히 회복되었다. 과일을 집어먹는 실험에서 뇌졸중 원숭이는 운동장애로 움직일 수 없었지만, KDS12025로 치료한 원숭이는 10번 모두 성공했다. 기초과학연구원(IBS) 제공

이창준 IBS 기억 및 교세포 연구단 연구단장(교신저자). IBS 제공

기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 김영덕) 기억 및 교세포 연구단 이창준 단장 연구팀 및 을지대학교 공동연구진은 28일 뇌졸중의 근본 원인을 밝히고 치료법까지 제시했다고 밝혔다.

뇌졸중은 갑작스레 발병해 심각한 후유증을 남기는 만큼, 가장 두려운 중증질환으로 꼽힌다. 뇌혈관이 막혀 ‘과산화수소(H2O2)’가 과도하게 생성되면, 별세포가 콜라겐을 생성해 신경세포를 사멸시킨다. 즉 과산화수소와 콜라겐 생성만 억제해도 뇌경색에 의한 뇌 손상을 원천 차단할 수 있다. 연구진은 해당 원리가 적용된 자체 개발 신약 후보물질 ‘KDS12025’를 영장류 뇌졸중 모델에 투여한 실험에서 신경 손상 완화와 운동기능 회복 가능성을 확인했다. 뇌경색 등 허혈성 뇌졸중을 포함한 뇌혈관 질환 치료에 혁신적 돌파구를 마련한 것이다.

그림. 허혈성 뇌졸중에서 별세포의 1형 콜라겐 생성 및 신경세포 사멸 모식도. 허혈성 손상 이후 과도한 과산화수소가 생성되면서 별세포는 활성화가 되고, 콜라겐 단백질을 만들어, 교세포 장벽 형성과 신경세포의 사멸을 유도하게 된다. 이때 콜라겐 단백질의 생성을 억제하거나, 초기 과도한 과산화수소를 분해하면 신경손상의 진행을 막고 운동기능을 회복시킬 수 있다는 것을 영장류 수준에서 확인했다. 기초과학연구원(IBS) 제공

별세포는 뇌에서 가장 많은 비중을 차지하는 세포로, 평소에는 뇌를 안정적으로 유지·보호하는 역할을 한다. 특히 뇌졸중이 발생하면 손상 부위 주변에 교세포 장벽(glial barrier)을 형성해 병의 확산을 막는다고 알려져 있다. 그러나 연구진은 이 보호막이 오히려 신경세포가 죽는 원인이 될 수 있음을 발견했다. 뇌졸중 이후 과산화수소가 급격히 증가하며 별세포를 자극하면, 별세포가 1형 콜라겐 (Type I collagen)을 만들어낸다. 이렇게 형성된 교세포 장벽이 신경세포들을 둘러싸 사멸시킨다. 별세포의 역할에 대한 정설을 뒤집고 뇌졸중의 근본 메커니즘을 밝힌 것이다.

콜라겐 생성 억제 및 과산화수소 제거가 가능한 자체 개발 신약 후보물질 KDS12025를 마우스 뇌졸중 모델에 투여한 결과, 교세포 장벽과 신경세포 사멸이 거의 사라지고 저하됐던 운동능력도 일주일 만에 정상 수준으로 개선됐다. 특히 뇌졸중 발생 2일이 지난 후 투여한 경우에도 신경 기능이 회복된 것을 확인 했다. 1분 1초가 급박한 뇌졸중 치료 ‘골든타임’을 획기적으로 확장한 것이다.

나아가 KDS12025를 뇌졸중 영장류 모델에 투여한 실험에서 3일 후 병변 크기가 확연히 줄고, 일주일 만에 마비됐던 손이 완전히 회복된 것으로 확인됐다. 과일을 집어먹는 실험에서 뇌졸중 원숭이는 운동장애로 움직일 수 없었지만, KDS12025로 치료한 원숭이는 10번 시도 모두 성공했다. 인간과 생물학적 유사성이 매우 높은 영장류에서 효과를 검증한 만큼, 실제 뇌졸중 환자 치료를 위한 임상 가능성을 강력히 입증한 것이다.

그림. 허혈성 뇌졸중에서 별세포의 1형 콜라겐 생성 및 신경세포 사멸 모식도. 허혈성 뇌졸중 모델에서 초기 과다한 과산화수소가 생성되면 별세포는 활성화가 되고, 세포 내에서는 유전자 전사 및 전사 후 조절을 통해 1형 콜라겐 단백질이 만들어진다. 이후 세포 밖으로 나타나, 미아교세포를 활성화시키고, 교세포 장벽형성을 유도하며, 신경세포의 인테그린(integrin) 수용체와 결합하여 세포의 사멸을 유도하게 된다. 이때 바이러스를 이용하여 1형 단백질의 생성을 억제하거나, 초기 과도한 과산화수소를 분해하면 뇌졸중으로의 진행을 막을 수 있다. 기초과학연구원(IBS) 제공

공동 교신저자 IBS 이보영 연구위원은 “별세포에서 활성산소에 의한 콜라겐 합성 기전을 분자세포 수준에서 규명했다”며 “이는 신경세포 사멸의 다양한 원인을 이해하는 중요한 단서로서 뇌졸중 뿐 아니라 치매, 파킨슨 등 퇴행성 뇌질환 치료의 초석이 될 것”이라고 전했다.

공동 교신저자 을지대학교 유승준 교수는 “뇌졸중 치료 표적으로서 과산화수소와 콜라겐을 제시했다”며 “세포나 소동물이 아닌, 영장류 모델에서 치료효과를 입증했기에 임상 소요 기간이 대폭 줄어들고 환자들에게 새로운 희망을 제시할 수 있을 것으로 기대한다”고 덧붙였다.

교신저자 IBS 이창준 단장은 “기존에는 산발적으로 수행됐던 ‘기초연구-신약개발-전임상’전 과정을 통합한 ‘원스톱 연구 시스템’을 구축함으로써 뇌졸중의 근본원인 규명뿐 아니라 구체적인 치료법 제시까지 성공했다”며 "KDS12025 사례와 같이 앞으로도 인류와 사회에 직접적인 도움을 줄 수 있는 기초과학 연구에 헌신하겠다”고 밝혔다. 이번 연구 결과는 대사 분야 세계적 권위의 국제 학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism, IF 30.9)’에 4월 28일 00시(한국시간) 온라인 게재됐다.

송현수 기자 songh@busan.com